二甲双胍和替莫唑胺协同抑制胶质瘤细胞和胶质瘤干细胞的生长

【Ref: Yu Z, et al. Oncotarget. 2015 Oct 20;6(32):32930-43. doi: 10. 18632/oncotarget. 5405.】

胶质母细胞瘤（GBM）恶性程度高，目前在诊断和治疗上取得了一定的进步，但预后仍很差。关键难点在于其快速复发和多药耐药，而这些多由胶质瘤干细胞（GSCs）所导致，因此开发有效地针对GSC的治疗方法非常必要。吉林大学的ZhiyunYu等在2015年10月《Oncotarget》杂志上发表二甲双胍（MET）和替莫唑胺（TMZ）协同抗胶质瘤GSCs的研究。

该项研究首先在体外试验时发现对胶质瘤细胞和GSCs，TMZ和MET能协同抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡。而且，TMZ和MET联合用药能显著降低胶质瘤细胞成球率和GSCs的扩增（图1）。

图1. 体外试验中，空白对照组、单独TMZ组、单独MET组和TMZ结合MET组的GSCs细胞的变化。A. GSCs镜下所见；B. GSCs细胞数比较。

同时，首次发现MET能有效地抑制TMZ诱导的AKT活化，抑制4EBP1和S6K磷酸化，从而抑制了mTOR通路（图2）。此外，两药联合还能促进细胞内能量开关AMPK的活化。

图2. 体外试验中，空白对照组、单独TMZ组、单独MET组和TMZ结合MET组的AKT-mTOR信号通路变化情况。A. TMZ与MET不同浓度及不同作用时间点AKT变化；B、C. 4组处理方式在U87和U251两种GSCs上AKT-mTOR信号通路变化情况。

进一步在胶质瘤裸鼠模型中发现，MET结合TMZ能显著抑制胶质瘤生长率，并延长荷瘤裸鼠的中位生存期（图3）。

图3. 裸鼠实验肿瘤细胞体积变化和生存分析。A. 肿瘤体积；B. 生存分析。

因此，作者提出TMZ联合MET使用能通过下调AKT-mTOR信号通路，协同抑制GSCs增殖。TMZ和MET联合用药有望成为GBM患者较好的治疗选择。

（复旦大学附属华山医院SAPPHIRE编译，复旦大学附属华山医院花玮博士审校，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）

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